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【关键词】前列地尔 西地那非 肺动脉高压 心脏外科 职称论文
肺动脉高压( pulmonary hypertension，PH) 是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特征的疾病。目前PH的诊断标准是：在海平面状态下，安静状态时右心导管检查提示肺动脉平均压>25mmHg，或在运动状态下肺动脉平均压>30mmHg；或安静状态下心脏超声心动图检查提示肺动脉平均压>40mmHg。其中右心导管测得肺动脉平均压在26-35mmHg为轻度PH，36-45mmHg为中度PH，>45mmHg为重度PH[1]。肺动脉高压本身可导致难以控制的右心衰竭，而且其他各类心脏疾病也可在病程中晚期因为合并PH而使预后更为恶劣。肺动脉高压是评估心脏外科手术风险的重要因素，重度肺动脉高压意味着极高的术后右心衰发生率及术后死亡率。目前针对肺动脉高压已有不少药物应用于临床，其中前列地尔和西地那非治疗肺动脉高压已有较多文献，但两种药物对于心脏手术围手术期合并肺动脉高压的治疗，尚未见报道。我科于2012年2月至3月收治两例先天性心脏病合并重度肺动脉高压患者，给予围手术期联合应用前列地尔和西地那非治疗，取得了较好的临床效果，现报道如下。
1 临床资料 患者1，女性，18岁，诊断为先天性心脏病，室间隔缺损伴双向分流，重度肺动脉高压，心功能2级。心脏彩超提示肺动脉收缩压99mmHg，主肺动脉内径41mm。右心导管检查提示全肺阻力为8.2woods单位。患者2，女性，46岁，诊断为先天性心脏病，完全性肺静脉异位引流，重度肺动脉高压，心功能3级。心脏彩超提示肺动脉收缩压70mmHg，主肺动脉内径45mm。右心导管检查提示全肺阻力为9.7woods单位。
两例患者围手术期均给予持续氧气吸入、利尿、扩管、改善心肌重构治疗，联合应用前列地尔(凯时)20ug/d静脉泵入（2ug/h，术前3天至术后第7天），西地那非25mg Bid口服（术前7天至术后第7天），于治疗前和术后第7天进行超声心动图检查，测量其肺动脉内径、肺动脉收缩压，左室射血分数。
2 结果 两例患者均于术后第2天顺利拔除气管插管，术后第4天转出重症监护室，术后均未发生肺部感染、肝肾功能不全、低心排综合症等并发症。治疗前后心脏超声心动图肺动脉内径、肺动脉收缩压、左室射血分数见下表。两例患者术后主肺动脉内径、肺动脉收缩压均有所改善，患者1改善明显；两例患者术后左室射血分数并无明显下降。
表1 两组患者治疗前后各观察指标变化3 讨论
肺动脉高压是心脏病的一种常见并发症。左向右分流的先天性心脏病由于心内血流的左向右分流导致肺血量增多，起初引起功能性肺动脉高压，由于肺血管压力持续升高，肺小动脉中层弹力纤维增生，肺血管平滑肌增生重建，终末肺动脉血管肌化，逐渐形成器质性肺动脉高压，这种肺动脉高压属于动脉型肺动脉高压。而二尖瓣和主动脉病变则是由于肺静脉压力升高，引起静脉型肺动脉高压。肺动脉高压是限制心脏外科手术和介入治疗的重要因素，目前认为中度以下的肺动脉高压对心脏手术的耐受性较好，而重度肺动脉高压手术效果差，手术风险高。本文中两例患者均属于重度肺动脉高压，手术风险大。
近年来，肺动脉高压发病率逐渐上升，而左向右分流先天性心脏病和瓣膜疾病往往由于患者症状较轻，未予重视，到就诊时已经形成显性肺动脉高压。近年来由于肺动脉高压发病机制的研究取得重要进展，目前一致认为肺动脉高压的基本病理改变是肺血管收缩和肺血管平滑肌增生重建，平滑肌超常增生的终末肺动脉血管的肌化是肺动脉高压的最早变化[2]。由于肺血管长期受高流量、高压力作用，血管内皮细胞受到损害，血小板在血管内皮细胞的损伤处粘附、聚集，使得肺小血管原位血栓形成，后者可刺激局部血管释放多种介质，使血管收缩，进一步增加肺动脉压力[3]。目前针对肺动脉高压的治疗已由过去的单纯扩张肺血管治疗进展到扩张肺血管、改善内皮功能和抑制微血栓形成的综合治疗模式。国外已有学者将前列环素、磷酸二酯酶抑制剂，应用于肺动脉高压治疗取得满意效果[4][5] [6][7]。
西地那非，商品名万艾可(Viagra)，是一种高选择性的磷酸二酯酶-5抑制剂，其对男性性功能障碍的治疗作用广为人知[8]。近年来，其对肺动脉高压的治疗作用逐渐为大家重视。研究表明，西地那非通过一氧化氮途径实现舒张肺血管平滑肌，降低肺血管阻力的作用[9]。其具体机制是西地那非能有效抑制广泛存在于肺血管的磷酸二酯酶-5对环鸟苷酸(cGMP) 的降解，提高肺血管平滑肌cGMP浓度，通过激活蛋白激酶G，增加K+通道的开放，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流，导致细胞内钙浓度减低，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，从而降低肺动脉压力。
前列腺素为花生四烯酸的衍生物，已广泛应用于心脑血管病及糖尿病、闭塞性血管炎等领域。前列腺素E1（PGE1）是前列腺素家族中的一员，其主要在肺内代谢，静脉给药后约90 %经肺血管代谢失活，因此，静脉给药对肺循环的作用大于体循环。PGE1可抑制多核白细胞的趋化性、氧自由基产生、溶酶体酶和介质释放、血小板聚集及血管活性，还能扩张肺血管，降低肺动脉压和稳定溶酶体等作用；抑制去甲肾上腺素及血管紧张素Ⅱ的血管收缩效应，从而扩张外周血管，明显改善末梢循环；提高肾血流量，改善心功能；提高心肌收缩力，增加血输出量及冠脉血流量；PGE1通过抑制淋巴细胞白三烯B4 (LTB4)和肺组织中慢反应物质(SRS/ A) 的释放，从而扩张收缩的支气管平滑肌，换气量增加，血氧浓度增高[10]。PGE1能促进细胞cAMP合成，从而提高肺血管平滑肌cAMP浓度，通过激活蛋白激酶系统，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，从而扩张肺动脉，降低肺动脉压和肺血管阻力，同时又能抑制血小板聚集和微血栓形成、炎性介质的释放，增加氧运输，改善微循环及肺通气/血流比例失调。由于其大部分在肺血管内代谢失活，几乎不影响体循环血压[11]。本研究采用的前列地尔为前列腺素E1的脂微球载体制剂，具有靶向性高、持续性好、副作用少等优点。
前列地尔与西地那非有很好的协同作用，两者通过影响信号传导通路，松弛血管平滑肌，使肺动脉扩张，降低肺动脉压；同时肺动脉扩张可使远端肺血流增多，后者抑制局部血小板聚集及肺小血管原位血栓形成，达到改善末梢循环的作用。同时，肺动脉压力的下降，减轻了右心负荷，使右心功能得到改善，提高动脉氧分压和血氧饱和度，增加心输出量。两者相互增强疗效，并可减轻单一药物剂量过大引起的不良反应，一定程度逆转或阻止肺动脉高压的发展。
本研究将前列地尔和西地那非联合应用治疗心脏围手术期肺动脉高压，取得了显著的疗效。两者联合应用，能够有效降低肺动脉压，改善动脉氧合，增加肺远端血流，减少血小板聚集，抑制肺小血管原位血栓形成，抑制肺血管重构，一定程度逆转或阻止肺动脉高压的发展，改善患者心肺功能，降低心脏病人围手术期的风险，提高患者的生存质量。目前，对于心脏病手术合并肺动脉高压患者，联合药物治疗降低肺动脉压，已经逐渐成为一种趋势。
