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【关键词】 变形链球菌 生长抑制 基因突变 光动力疗法 信号通路
【Abstract】Streptococcus mutans is one of the main cariogenic bacteria in the mouth. We can inhibit the growth of Streptococcus mutans by using some method, so as to achieve the purpose of the reduction or prevention of dental caries. In this paper, by reviewing the method of inhibiting the growth of Streptococcus mutans and clinical applications, we can provide a theoretical basis for the prevention and treatment of dental caries and provide some reference for future drug development.
【Key words】 Streptococcus mutans growth inhibition; gene mutation Photodynamic Therapy signaling pathway
龋病是世界卫生组织提出的人类应重点防治的三大非传染疾病之一。而变形链球菌(Streptococcus mutans，S. mutans)是目前公认的口腔中最重要的致龋菌。有实验证实可以采用方法抑制变形链球菌的生长，从而达到预防或减少龋病的目的。本文就抑制变形链球菌生长的方法，以及抑制变形链球菌的临床应用，及对日后的药品开发提供的启示进行综述。
1 抑制变形链球菌生长的方法
近些年来，国内外有关抑制变形链球菌生长的报道有很多。学者们从基因﹑免疫生化﹑药物学﹑物理化学等多种不同角度进行了研究，现从以下几个方面进行论述。
1.1 基因角度-
研究发现在多种细菌中LuxS基因调节的密度感应与重要的生理功能和毒性密切相关。于丹妮等在成功构建变形链球菌LuxS基因缺陷株的基础上, 通过与国际标准株Ingbritt C比较,发现LuxS基因突变可以抑制变形链球菌的生长。
Sztajer等【1】通过对变链菌UA159luxS基因缺陷株的微点阵分析发现:共有585个基因被luxS突变所影响(约占基因组的30%),它们在AI2补体致活的培养中没有恢复至野生型。被luxS突变体影响的这些基因分布在几乎所有的代谢途径, 其中与耐酸性相关的基因aguA下调显著( - 73. 0倍), 进一步证明luxS基因突变影响其生长代谢。
1.2 免疫生化角度
樊明文等应用抗变形链球菌葡糖基转移酶进行IgY抗体过表达，分别在1周、4周对变形链球菌进行计数，结果显示较试验前均有明显减少,变形链球菌占厌氧菌总数的百分比分别减少 12 . 99%和 12 . 70 %。对照组变形链球菌的计数和变形链球菌占厌氧菌总数的百分比，试验前后无明显差异。研究表明变形链球菌葡糖基转移酶过表达株IgY抗体可明显抑制人牙菌斑中的变形链球菌。
Keyes 【2】通过龋齿记分结果显示，外源性的c-di-GMP具有抑制龋病发生发展的作用。这可能与外源性的c-di-GMP具有抑制变形链球菌生物膜形成、降低牙菌斑聚集、抑制变形链球菌产酸、耐酸的作用有关。Tamayo【3】等证实在霍乱弧菌（Vibrio cholerae）中，c-di-GMP可以正向调节生物膜的形成，反向调节毒力因子表达。Nakhamchik【4】等在嗜盐弧菌Vibrio vulnificus）中发现，菌细胞的移动及毒力因子的表达似乎跟c-di-GMP水平升高无关，这一系列的结果提示c-di-GMP信号通路在不同的细菌中其功能并非一致，其确切机制尚须进一步的实验来阐明。1.3 药物学角度
1.3.1 中药学角度
国内外的学者在天然产物研究中发现,柠檬提取物 (lemon peel extracts,LPE)有很强的生物学活性,其主要成分具有较强的抗炎活性,能抑制细菌、真菌、病毒的生长和繁殖,而且未发现组织蓄积性[5][6]。韩慧等进行柠檬提取物对口腔致龋菌生长影响的研究，前期研究结果证实，低浓度的LPE可以抑制细菌代谢产酸及致龋相关酶的活性，而对细菌没有直接杀灭作用[7]。
1.3.2 生物制剂角度
抗菌肽是多细胞生物体自身防御体系产生的具有高效广谱抗菌活性的小分子肽, 具有独特的抗菌机理,是机体赖以对抗微生物感染、 在自然界得以生存的重要防御分子,故极有希望开发成为一类新型的广谱高效抗菌药物[8]。但是天然的抗菌肽生物效能低,且具有蛋白水解的不稳定性。为了克服这些缺点,模仿抗菌肽的特性,通过较少的改变一些结构人工合成抗菌肽的同型物, 为在生物医学领域对抗菌肽的研发应用开辟了广阔的空间[9]。近年的研究表明,人工合成抗菌肽比天然抗菌肽更显优势。
1.3.3 物理化学角度
光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)属于光医学范畴，它是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。目前，PDT已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一；近年来，在非肿瘤性疾病特别是细菌性疾病和病毒性疾病的治疗上，PDT也取得了显著的疗效[10]。应用PDT方法可有效治疗口腔细菌性疾病而不产生耐药性，因而在消除龋病和牙周病中的口腔致病菌的作用方面具有独特的优势[11]。国外已有学者应用PDT方法作用于体外游离于培养基中的变形链球茵，取得了良好的抑菌效果。
许多疾病都与硒的摄入过多或不足相关[12],因此受到越来越多的研究者的关注。目前许多研究认为,硒具有一定的抗菌活性, 特别是一些有机硒制剂[13],因此从硒对主要致龋菌的作用来探索硒与龋病的关系, 可以为硒的合理使用和龋病预防两方面提供实验依据。
2 抑制变形链球菌生长的临床应用
釉质脱矿作为正畸治疗的并发症引起越来越多的学者关注,他们在不断尝试各种方法预防正畸后釉质脱矿的发生[14],其中针对正畸粘结剂的改良便是研究热点之一。稀土元素镧( Lanthanum, La) 已被作为无机生物化学研究的热点,其氯化物和硝酸盐广泛应用于生物医学、有机合成等领域[15]。朱耿辉等进行正畸粘结剂添加金属镧对变形链球菌抑制作用的研究，证实含5%氯化镧复合树脂粘结剂具有明显的抑制变形链球菌生长的作用。
低温等离子体的杀菌作用已逐渐被人们所认识, 大量研究报道证明, 等离子体对金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌、 枯草杆菌黑色变种芽孢以及白色念珠菌均有较强的杀灭作用。有研究显示,低温等离子体针对于口腔主要致龋菌变形链球菌杀灭效果可靠。低温等离子体在口腔临床消毒方面主要特点是其无色无味、不产生副产物和有毒残留物。
