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【关键词】 辛伐他汀 安全性 副作用 不良反应 调血脂药物
目前，急性冠脉综合征（ACS）发病机制已经逐步被人们所揭开，研究表明，决定冠心病危险程度是动脉粥样硬化斑块的稳定性，因为不稳定性心绞痛的斑块本身所致狭窄程度大多不重，但内膜薄，内含液态脂质多，容易破裂，斑块破裂是激活血小板聚集的始动环节[1]。如何有效稳定动脉粥样硬化斑块，甚至逆转斑块形成已越来越被人们所关注。研究发现他汀类药物可从多各方面起到稳定斑块板块，抑制动脉粥样硬化进展作用。其中以辛伐他汀最为经典和有效。辛伐他汀(simvastatin)为他汀类药物的代表，通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶干预胆固醇合成，并使肝脏的低密度脂蛋白受体数上调，从而可以较大幅度地降低血清TC和LDL-C水平，中度降低血清TG水平和增高血清HLD-C水平，是目前已知的羟甲基二酰辅酶A还原酶抑制剂中降血清总胆固醇（TC）疗效最好的一种[2]。最新版《国家基本药品目录》将辛伐他汀列为调脂及抗动脉粥样硬化治疗的唯一一线用药[3]。值得注意的是，使用该类药可能出现肌痛和影响肌张力等，烟酸类与苯氧芳酸类药可增加他汀类药物发生肌病的危险性[4]。本文分析不同剂量辛伐他汀调脂的安全性，旨在为人们更好地把握该药的特性、更加合理规范地应用提供参考。
1 整体安全方面
美国联邦胆固醇教育方案指南和欧洲预防冠心病联合任务小组的评价均承认目前临床使用的他汀药物的安全性较好，而且有效延长生存期，降低心血管发病率。他汀类药物常引发胃肠道综合征，头痛和皮疹等副作用。尽管肌病和肝毒性很少出现，却是临床上很重要的副作用。
1.1 对肝脏副作用 人体内胆固醇总量的2/3由内源性途径而来，肝脏是其生物合成的原发点。所有他汀类药物都产生肝毒性，转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率为1%[5]。表现有血清丙氨酸转氨酶、胆红素升高，肝炎病毒检测阴性，巩膜、皮肤黄染，疲乏无力等。4S研究应用常规剂量辛伐他汀20-40mg/d，证实辛伐他汀对肝脏的副作用与安慰剂组类似，并不会造成明显的转氨酶升高或胆红素升高[6]。HPS研究使用大剂量辛伐他汀40mg/d，结果依然证实辛伐他汀的肝毒性与安慰剂组无统计学差异[7]。在临床最高批准剂量80mg/d的多中心，随机，双盲，平行对照研究中，辛伐他汀与阿托伐他汀治疗组相比，ALT或AST升高超过正常高限3倍者辛伐他汀组更低[8]。2006年英国药物安全委员会药物不良事件资料显示，15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件[9]。美国FDA推荐在使用辛伐他汀治疗之前，以及随后临床显示必要时，进行肝功能检查。
1.2 对肌病的作用 他汀类药物很少发生（1%）肌病，如肌肉酸痛或肌无力。偶尔见继发横纹肌溶解的肌球蛋白尿。这些副作用在使用吉非贝齐及其他纤维酸衍生物中均有发生。对患有肾功能损害的病人及同时应用红霉素、环孢菌素、烟酸或吉非贝齐的病人，使用任何一种他汀药物时均应进行肌病综合征检测。SFDA药品评价中心和四川大学华西医院中国循证医学中心联合进行的一项研究，对他汀的有效性及安全性做了评估。“9种调血脂药物有效性及安全性评价”的分析结果: 他汀类药物的安全性与耐受性较好，不良反应发生率较低，横纹肌溶解作为他汀类药物罕见的严重不良反应，属于偶发性疾病，发生率以西立伐他汀最高，而亲水性强的普伐他汀与氟伐他汀较低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于两者之间[10]。HPS研究使用大剂量辛伐他汀40mg/d，相关年累计肌病发生率为0.01%[7]。
1.3 肾脏损害与多尿 据报道有10例患者在每晚服用辛伐他汀40mg后，出现了蛋白尿，其中2例患者在停药后症状消失，但再次服用后又复发[11]。蛋白丢失是肾小球通透性增加的典型表现，说明对肾脏有一定损害。患者，男，72岁，辛伐他汀1Omg/d，于治疗第6天，开始出现尿量增加。平时尿量为1500-2000ml/d，现尿量为3000ml/d，尤以夜尿增多明显。查尿常规、尿浓缩稀释试验、血生化、肾功能、肝功能均正常。为排除药物所致，采用逐一停药法。当停用辛伐他汀后，多尿症状消失。为证明多尿系辛伐他汀所致，再次服用辛伐他汀，病人多尿症状又出现。再次停用辛伐他汀后，尿量减至1500m1/d左右[12]。
1.4 癌症 多中心荟萃分析[13]，口服他汀类药物5年，发生致死性和非致死性癌变的危险与他汀类药物无关。说明辛伐他汀无致癌性。人类大规模长期临床试验中未发现肿瘤发生增加，也未发现本药有致突变作用[14]。
1.5 性功能障碍 有报道血脂异常的37岁男患者，给予辛伐他汀20mg/d口服，于用药2周出现性欲减退，继续用药出现阴茎勃起障碍。于用药6周后，复查血脂时始诉性功能障碍，停药10d后，性功能逐渐恢复[15]。
1.6 其它 视觉障碍、狼疮样综合征、急性胰腺炎、血小板减少性紫瘫，辛伐他汀还可以引起胸膜炎和关节痛、严重皮肤过敏反应、不宁腿综合征、严重胃肠道和锥体外系反应、血管神经性水肿等[16]。
2 辛伐他汀在ACS患者中的应用
2.1剂量 辛伐他汀常规使用剂量为20-40mg/d，副作用与剂量正相关，大剂量、长时间应用他汀类药物的安全性问题一直引起人们的关注，虽然在一定范围内，其药物的剂量越大，治疗时间越长，血脂降幅也越大，但并非他汀类药物的治疗剂量加倍，降脂作用也加倍;强效他汀治疗并非等同于强化降脂治疗。辛伐他汀剂量增加的同时，不良反应的发生率也有所增加。所以，不提倡单一药物大剂量使用，以免引起严重副作用。不同个体对同一药物的疗效及副作用差别很大，临床上有短期应用小剂量辛伐他汀致肌病的报告[16]，所以应注重药物剂量的个体化。
2.2 联合用药 药物相互作用是辛伐他汀治疗的安全性顾虑的重要因素。环抱霉素、贝特类、大环内醋类抗生素及某些抗真菌药和烟酸类降脂药均增加辛伐他汀的毒副作用问。总之，一般应尽可能避免联合用药，必要时应特别谨慎。他汀类药物与上述药物联用时，剂量宜小，应认真询问有无肌无力、肌痛等症状，并应定期检测血清谷丙转氨酶(ALT)、肌酐激酶(CK)等安全指标，警惕横纹肌溶解症发生。 2.3 生理状况 可能增加辛伐他汀副作用的因素还有高龄、身体瘦小、女性、肝肾功能障碍、围手术期、甲状腺机能减退、多系统疾病(如糖尿病)和酗酒等。
2.4 服药期间的监护 服药期间应注意每隔1-3个月复查血脂水平及监测安全指标。主要监测的安全指标为血清谷丙转氨酶，肌酸激酶，有的还需监测血尿素氮或肌If和血清胆红素等。一般服药都应从较小剂量开始，疗效欠佳可加大剂量，其后疗效仍不满意，可改用同类的其它药物。
血脂异常是ACS最主要的危险因素之一，关注ACS高危人群血脂情况，合理调脂成为全球的热点话题。目前我国最新的基本药品目录将辛伐他汀列为唯一的一线用药，其能有效的降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，显著降低致死和非致死冠心病事件发生率和心血管疾病的死亡率，并且耐受性好，在临床应用过程中出现不良反应应予肯定，但多数症状轻微；常规剂量下，不良反应发生率较低。在医疗实践中，应根据结合患病原因与类别、药物作用机制及个人生理状况等情况合理应用辛伐他汀。这样能大大减少药物的不良反应，使用药达到安全有效，提高用药的合理性，促进健康，改善生活质量。
参 考 文 献
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