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【关键词】卡介苗 支气管哮喘 发生/复发 监测研究 预防/保护
支气管哮喘是常见病、多发病。全世界有1.5—2.0亿人罹患支气管哮喘，每年死于该病达18万多人，成为人类健康问题。支气管哮喘病因及发病机理均尚未完全探明，因此对其预防尚无良策。那么能否采用BCG直接接种方法来预防支气管哮喘？比起用灭活BCG 、BCG-PSN的效果，效益又将怎样？为此，我们在实施课题“成人接种卡介苗对肿瘤等病预防作用监测研究”时把预防支气管哮喘也纳入了研究，现报道如下：
1 材料和方法
1.1 材料来源
该顶目自1993年立项、1997年6月实施、2010年12月31日结题的“成人接种卡介苗对肿瘤等病预防作用监测研究”课题。为避开当地BCG 已经免疫的人群和考虑接种BCG的可接受性等，研究对象选为20～55岁非肿瘤、结核病现症患者的自愿村民。因此本研究和原课题抽样人口均为108189人。其中有支气管哮喘患者1406例，患病率1.3%，纳入研究的20～55岁村民亦均为24830人，有支气管哮喘患者149例，患病率0.6%，其中研究组81例，对照组68例。
课题设计时对淮安市下辖13个县、市、区采用分片、分层（县）、整群（乡）随机抽样方法确定科研点的县、乡（4个），以乡辖所有村（83个）为单位进行编号，依其奇偶数随机分为研究组和对照组。在两组研究人群中按性别、年龄（±1～2岁）分别配对，非此者弃之。
1.2 研究对象入选标准
抽样人口中20～55岁非肿瘤、结核病现症患者，无BCG接种史，无诸如高热等症状的急性期病，依从性好等适合接种BCG者。
1.3 支气管哮喘的诊断标准
按支气管哮喘防治指南中支气管哮喘的诊断判定标准执行，符合ICD-10。诊断为支气管哮喘的均须经县、市级医院诊断过，或者在乡镇卫生院诊断后经县级医院复核的，否则剔除之。
1.4 排除标准
但凡未作PPD皮试，或作PPD皮试而未作反应查验，或3次BCG接种有任何1次漏种并在接种期间未能及时补种的，以及因肿瘤、结核、心源性、喘息型慢性支气管炎等因素所致哮喘者一律成对剔除，共129对。最终入选计12415对，即两组各12415人。
1.5 方法
1.5.1 制定登记表、调查表和监测表等，对研究对象进行监测。依靠和充分利用健全的县、乡（镇）、村三级防疫网络和疾病报告渠道畅通优势，首先对网络有关单位进行课题通报和业务培训，制定人口、研究对象、BCG接种登记表，支气管哮喘患者调查表和监测表等。在监测表上做好支气管哮喘新发患者与其以后复发的登记。按村（旬报）、镇（月）、县（季）级序上报课题组。监测期间对研究对象除给研究组BCG接种这一干预因素外，对他们的生活包括支气管哮喘发生、复发的就诊、治疗等均不作要求。
1.5.2 研究对象接种。给入选对象常规做PPD（与BCG均为上海生物制品研究所效期内产品）皮肤试验，72h查验反应；在查验反应时对研究组不管其PPD反应阴性、阳性、强阳性都进行皮内BCG 0.1ml常规接种，以后每隔6个月进行第二次和第三次两臂轮换接种，然后监测两组人群支气管哮喘新发患者与新发患者复发的次数。因为BCG接种后约3个月才检测免疫接种效果，故本次研究监测时间从1998年1月1日开始，计13年。
1.6 观察指标
观察两组研究对象中原非支气管哮喘患者新发哮喘的人数（即发病率）和这些患者哮喘发生、复发的累计次数（即每人的频率）。监测期间研究对象中的死亡者系指死因为非哮喘新发与复发的；凡死因为哮喘新发与复发的均不纳入死亡者之列，并计其发生与复发次数。
1.7 统计学处理
将登记资料双次录入SPSS软件进行处理，发病率之间比较用χ2检验；附表中累计发生、复发次数，用t检验 (α=0.05) 。
2 结果
2.1 监测质量
为保证工作质量，乡（镇）防保所与村医生签订合同；指定专人负责村卫生室上报资料的审查、复检；由于有熟悉情况的村医生定期家访和对外出人员电话随访，所以丢失（脱落）率为零，即随访率100%；在初期，县疾病预防控制中心采用轮番检查办法促使乡村医生尽快进入状态、早日惯性运作，后则进行定期或不定期抽查、随访，或配合市课题组检查等措施，做到查漏补缺，防止误登误报。抽查结果：登记、报告率100%，诊断符合率95%以上。
2.2 两组研究对象情况
对纳入研究24830人的文化水平、健康状况及家庭经济情况进行权衡，研究组和对照组患者间条件近于齐同即两组间具有可比性。
2.3 BCG接种反应
研究组中PPD反应阴性者第一次BCG接种后接种局部出现红肿、痒、溃破、结痂脱落，反应过程约2个月；PPD反应阳性、强阳性及全体第二、第三次BCG接种者和PPD反应阴性者比较除出现科赫氏反应、整个反应过程约为1个月外，别无不同，均属正常反应。
2.4 BCG接种后效果
支气管哮喘发病、复发情况：BCG接种组原非支气管哮喘患者12334人中已经死亡495人，新发支气管哮喘患者15例（其中男8例，女7例，平均年龄61.5岁），15例患者支气管哮喘发生、复发共计254次；对照组12347人中已经死亡608人，新发支气管哮喘患者41例（男22人，女19人，平均年龄56.6岁），支气管哮喘发生、复发共计3086次（见表1、表2）。
表1 监测期间研究组和对照组新发支气管哮喘患者发病情况比较
3 讨论
支气管哮喘是一种由多种变应性和非变应性因素引起，以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道慢性炎症为特征的多基因、多种细胞及其组分参与的免疫变态反应性疾病。
支气管哮喘的发生与反复发作有其致病因素，还有相当重要的诱发因素，即呼吸道的感染在支气管哮喘的发生与复发中的促进作用，85%的儿童哮喘和44%的成人哮喘都为上呼吸道感染诱发；各种类型的呼吸道感染如病毒感染、支原体感染和细菌性感染都可以导致任一年龄段人的支气管哮喘急性发作。Shirakawa的流行病学调查显示，在日本对接种BCG后867例皮试阳性反应儿童哮喘患者仅为阴性反应儿童哮喘患者的1/2到1/3，哮喘的症状亦轻；BCG迟发反应强度与特异质呈负相关，结核菌素反应阳性者的变应性炎症发生率、血清IgE、Th2细胞因子水平明显低于结核菌素阴性者。
本次研究结果在监测期间成人接种BCG后不论是支气管哮喘新发人数（发病率）上（χ2= 12.20，p＜0.01），还是在其发生、复发的次数（人次）上（t= 5.40,p＜0.01），研究组与对照组间差异均有统计学意义。表明成人接种BCG对支气管哮喘的发生与复发均有一定的预防与保护作用。一是BCG非特异性免疫调节作用：Herz及其他学者对BCG研究认为：BCG接种后感染应答中巨噬细胞（macrophagocyte，Mφ）分泌的细胞因子IL-12及I型IFN和IFN-γ与共刺激信号使Th0向Th1分化。Th1主要产生IFN-γ、IL-2、TNF，抑制Th2活化，封闭IgE功能，稳定肥大细胞，抑制变应原所引起的气道高反应和嗜酸性粒细胞在气道聚集，减少脱颗粒细胞释放活性物质，消除或中断Th2类细胞因子网络及细胞信号转导相互作用的途径，以及具有抗乙酰胆碱所致的支气管痉挛作用，消除Th2细胞活化亢进的哮喘发病基础，即机体未致敏，或未进入反应期，或无激发期，达到抗过敏及平喘使支气管哮喘少发生或不发生，实现BCG接种预防哮喘的目的。这可能是BCG能预防哮喘的机制之一。二是BCG接种后机体的抗感染作用：BCG接种后卡介菌主要被Mφ吞噬，并加工成与MHC分子结合且具有免疫原性的多肽片段激活T细胞，活化的T细胞分泌细胞因子主要是IL-2、IFN-γ、TNF，这些细胞因子都是强力的抗微生物物质以应对各种病原体的入侵，诱导B细胞产生IgA、IgG和IgM，但不产生IgE。本课题在研究中发现BCG接种后对流感有保护作用，显示机体接种BCG后对流感病毒具有遏制或杀灭作用。因此，机体接种BCG后可以抵抗细菌、杀灭或抑制病毒等微生物，减少或甚至是廓清呼吸道致病微生物感染，消除了诱发因素，从而达到预防支气管哮喘发生与复发的作用。这或许是BCG能预防支气管哮喘的又一机制。
谭氏研究用的是死卡介苗，要引起免疫应答就必须连续、反复划痕提供抗原，就像使用BCG-PSN 一样也必须反复注射才能达到目的。本次研究使用的是活卡介菌，接种后活卡介菌不但不会立即死亡，还将在机体内不断地生长繁殖，产生更多的卡介菌，随机体免疫应答程序完善，卡介菌才逐渐地被杀死，菌体组分才逐渐释放出来。这时候BCG产生的作用就和死卡划痕法或使用BCG-PSN 相类似。因此，使用BCG用不着像死卡划痕或注射BCG-PSN那样频繁接种。由于卡介菌在机体内可维持6～8个月时间。因此，我们采取每6个月加强一次接种连续3次的方法，意在经过首次致敏，之后两次加强让MΦ与T淋巴细胞轮番发生正免疫应答，使尽可能多的未致敏的MΦ与T都被激活，力求使细胞因子网络处于最佳状态，充分发挥机体免疫潜能，减少支气管哮喘的发生与复发。当然这方法也只是一个探索，如果需加强接种，那么接种多少次、间隔时间多久为宜，以及目前支气管哮喘低发生、低复发的情况，显示BCG接种后约10年效用犹在，但究竟能维持多久都是值得研究的。
自1921年第一次使用的BCG至今已有 80多年历史，在世界范围应用于免疫接种，是全球使用最广泛的疫苗之一。1974年BCG被纳入扩大免疫规划( E P I ) 中婴儿接种程序。目前每年约有1亿儿童接种BCG，到目前为止，已在182个国家对40多亿儿童进行了接种。足可见BCG的安全性和一定程度上的有效性。课题预初试验时研究者们中有多人、多次，采用不同途径、不同剂量、不同时间间隔进行BCG接种，取得相当经验及可靠结果。因此在自愿基础上对成人招募并接种危害性极小的BCG是符合人伦理，也是合理的。实施中对BCG接种反应的观察后认为：BCG接种对象可以不分性别、年龄，甚至是活动性结核病患者，只要不是免疫功能缺陷者都可以接种。但接种人员必须严格培训，持证上岗。
本次研究结果显示：成人接种BCG对支气管哮喘的发生有降低发病率，并对这些患者有减少支气管哮喘发生、复发次数的预防保护作用，达到了研究目的；和死卡介苗划痕法、BCG-PSN 注射相比，预防支气管哮喘效果近似，但大大地节省精力，大大地节省时间，也大大地节约经费。
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