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1 脂联素的理化性质
1.1 脂联素的发现脂联素首先由Scheror等于1995年在小鼠的3T32L1脂肪细胞系中分离克隆出来,命名为脂肪细胞补体相关蛋白(Adipoeyte-complementrelatedprotein0f30KDa,ACRP30)。此后人们又进行了多次研究,通过不同的方法克隆出该物质,并命名为GBP28、AdipoQ等。Arita等于1999年将其命名为脂联素,并建立了测定人血浆脂联素浓度的方法。
1.2 脂联素的结构脂联素有位于染色体3q27的apMl基因编码,相对分子质量约3×10’,具有244个氨基酸,在结构上与胶原Ⅷ、x、Clq同源,在其N末端有一段短信号肽,随后是一段高度变化的区域,一个胶原蛋白样结构,在羧基末端是Clq样球蛋白结构。同时研究发现脂联素具有Ad—ipoRl和AdipoR2两类受体基因,AdipoR1mRNA在骨骼肌含量最为丰富,AdipoR2mRNA主要在肝脏表达。2004年,Hug等又发现了ADPN的第3个受体T-钙粘蛋白(T-cad),为脂联素三聚体的受体,它是信号受体的共同受体和脂联素转运代谢信号。
1.3 脂联素的生理功能 目前对ADPN的生理作用并不完全明确,但有资料表明,ADPN通过抗动脉粥样硬化、抗感染、拮抗胰岛素敏感化、抗氧化等途径对内皮具有保护功能。
1.3.1 抗动脉粥样硬化 目前认为动脉粥样硬化是一种炎症反应,由多种因素共同作用,首先是病变处于平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的聚集;其次是包括胶原、弹性纤维及蛋白质多糖等结缔组织基质和平滑肌细胞的增生;第三是脂质,其中主要含胆固醇结晶及游离胆固醇和结缔组织。体外实验研究发现,生理剂量的脂联素可显著抑制巨噬细胞内的脂肪堆积及巨噬细胞清除受体的表达和活性,抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化,抑制动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞(sMC)的增殖、分化及向皮下损伤区的迁移,从而通过抑制动脉粥样硬化灶的形成而直接发挥血管保护作用。当内皮细胞屏障损伤时,脂联素能在血管壁上沉积,并以剂量依赖性抑制TNF—a诱导的粘附分子在血管内皮细胞的表达;脂联素能抑制骨髓单核细胞的增殖,并抑制吞噬细胞活化和巨噬细胞产生TNF—a等炎性因子,从而发挥抗动脉硬化和抗感染症作用。
1.3.2抗感染目前认为脂联素至少通过两方面调节炎症反应。一方面脂联素通过下调一些凋亡相关基因的表达如Bcl-2、Bcx—xl等抗凋亡基因来诱导细胞凋亡,从而抑制巨噬细胞集落形成单位、粒细胞集落形成单位;另一方面脂联素可以抑制成熟巨噬细胞,该作用不是杀灭巨噬细胞,而是通过Clq受体使巨噬细胞吞噬功能降低,从而在炎症早期发挥重要作用。同时,一些体内研究发现,脂联素有可能担当巨噬细胞和泡沫细胞之问的调节剂,并且是联系血管炎症和动脉粥样硬化之间的中间物。
1.3.3 拮抗胰岛素抵抗据研究,在肥胖、2型糖尿病、冠心病、高血压及代谢综合征患者中血浆脂联素水平明显下降,而这些疾病存在着一个共同点,即胰岛素抵抗,提示低血浆脂联素水平与胰岛索抵抗相关。体外试验表明,胰岛素对脂联素的抑制作用呈剂量和时间依赖性。在恒河猴研究中,血浆脂联素浓度下降与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展呈平行关系。在正常和患糖尿病的啮齿动物,重组脂联素可降低血糖而不伴胰岛素分泌增加。在不同的肥胖/糖尿病模型,脂联素可使血糖和胰岛素同时降低,可见脂联素的降糖作用并非刺激胰岛素分泌,而是增加胰岛素敏感性等对不同民族脂联素与2型糖尿病的相关性进行研究,发现均显示脂联素与空腹胰岛素浓度负相关,与胰岛素敏感指数正相关。一项对1792名日本人的前瞻性研究表明,脂联素是2型糖尿病的独立危险因素,脂联素低于6.6mg/L者发生糖尿病的几率高于10.6mg/L的9.3倍。脂联素通过增加脂肪氧化、直接促进胰岛素受体及受体后水平信号的传导、抑制葡萄糖异生、抑制脂肪组织TNF2信号传导四个机制增加胰岛素敏感性。用重组脂联素治疗可逆转胰岛素抵抗和代谢综合征。重组脂联素使啮齿动物肌肉组织摄取葡萄糖和脂肪氧化增加,肝脏脂肪酸摄取和葡萄糖产生减少,脂联素激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK),从而改善胰岛索抵抗。
2 脂联素与肾脏疾病
2.1 脂联素与肾病综合征(NephroticSyndrome,Ns)研究发现,除了慢性肾功能不全外,NS是唯一与血浆ADPN水平升高有关的原发性肾病,其实验室特征表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症和高脂血症(脂代谢紊乱),在这种状态下,内皮功能不全和动脉粥样硬化相当普遍,Ns的心血管危险因素除肾功能的影响外,低蛋白血症、高纤维蛋白血症、高胆固醇血症也是重要的影响因素。Zoceali等”“通过对16例肾病综合征患者、25例非Ns的慢性肾病患者和31例健康对照的研究发现,NS患者的血浆ADPN浓度显著高于其他两组,证实血浆AD—PN水平与24h尿蛋白总量和血胆固醇呈显著正相关,与人血白蛋白浓度呈负相关。Bakkaloglu等通过对激素反应性NS复发患儿的血浆AD—PN水平研究亦得出上述结论。从血浆ADPN、白蛋白以及血脂三者之间的关系推测,脂肪细胞分泌的ADPN水平可能延缓因脂质代谢紊乱以及其他危险因素共同作用导致的内皮受损。
