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1。介绍
病变细胞，特别是那些表达肿瘤标志物和病毒抗原的细胞，经常被发现。
B. L.汤
三十八
免疫监视和免疫系统破坏的靶向性。脊椎动物的靶细胞杀伤
自适应和癌细胞或受感染细胞的杀伤作用介导的先天免疫反应
T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞[ 1 ]。CTL的T细胞受体与CD8共受体的港湾，
识别主要组织相容性复合体（MHC）1类分子所呈现的肿瘤或病毒抗原，
并被激活为。NK细胞是循环淋巴细胞，其细胞毒活性是由
他们的激活或抑制受体的刺激平衡，并被自身MHCⅠ类分子抑制。
NK细胞也可以通过结合疾病相关抗原通过其FcϒRIII抗体活
（CD16）受体。CTLs和NK细胞杀伤靶细胞的细胞毒性病变使用或溶解颗粒含有
补体成分9（C9）样形成的蛋白穿孔[ 2 ] - [ 4 ]孔，细胞程序性死亡诱导
分子如Fas配体（FasL）和丝氨酸蛋白酶的酶被称为[ 5 ] [ 6 ]。这些颗粒是分泌的。
溶酶体（7）是通过细胞毒的调节分泌的特殊方式产生和分泌的。
杀手细胞[ 8 ]。在识别和参与靶细胞中，激活的杀伤细胞形成瞬时的细胞-细胞连接。
接触称为免疫突触【9】。他们的微管网络的重新定位，以
促进囊泡向突触运动。细胞毒颗粒随后由马达蛋白递送。
突触连接的微管。交界膜上颗粒的对接和融合
孔隙形成穿孔，有利于酶为靶细胞[ 10 ]进入。靶细胞死亡可能
可能发生的裂解，但主要表现出程序性细胞死亡或细胞凋亡的变种由于FasL和
酶[ 11 ]，在病毒感染的细胞的情况下将限制病原体的全身蔓延。
一些疾病可以引起的高细胞因子血症hyperinflammation沉淀条件，
或细胞因子风暴[ 12 ]。细胞因子风暴型噬血细胞综合征是一种罕见的综合征
而危及生命的情况严重hyperinflammation分泌过多的细胞因子产生的系统，
失控的增殖活化的淋巴细胞和巨噬细胞，以及噬血现象的迹象
[ 13 ] [ 15 ]。这种情况可以是原发的、遗传的或继发的/后天获得的[ 15 ]。前者茎
从一组影响CTL / NK功能的基因突变[ 16 ] [ 17 ]，症状出现在生命早期。
病毒感染。后者主要是由病毒感染引起的（如甲型肝炎病毒，Epstein Barr）。
病毒和登革热病毒）[ 18]，淋巴癌[ 19 ]，或[ 20 ]风湿性自身免疫性疾病。
最近的研究已经开始揭示家族性噬血细胞性突变（FHL）
亚型影响疾病的严重程度和进展。有趣的是，对这些突变的研究揭示了
裂解颗粒胞吐的细胞生物学。最近的研究也为裂解颗粒的缺陷提供了线索。
活动可能导致细胞因子风暴。下文对这些进展进行了描述和讨论。
2。FHL及其突变
飞毛腿是一种常染色体隐性遗传疾病，症状通常在出生后早期明显，常常会引发
病毒感染[ 21 ] [23 ]。有五种不同的子类型（见表1）。FHL1的基因定位
染色体9q21.3-q22[ 24 ]。对于其他的亚型，等位基因功能丧失的突变已被确定
在基因编码的穿孔素本身，以及已知的膜转运成分变异
机械.后者的结果对细胞毒性颗粒胞吐作用是必不可少的，和FHL患者的遗传分析
对我们对这一基本细胞过程的理解作出了很大贡献。由于10q21-22 FHL2在染色体的PRF1基因突变，它编码的核心形成穿孔
[ 25 ]。穿孔素基因突变构成FHL案件比例最大（50%）[ 26 ]。Perforin
结构和功能相似的C9 [27 ]，它可以非特异性地穿过靶细胞。其模式
靶细胞杀伤的行动开始被理解。穿孔会引起短暂的钙离子流。
在靶细胞，诱导快速修复受损的细胞膜，与穿孔素和颗粒酶
被内吞到扩大内。穿孔素形成孔隙的内体膜使
蛋白酶逐渐释放[ 4 ]。
而穿孔素基因突变直接影响细胞毒颗粒的溶细胞活性，其他三
基因产物参与细胞毒性颗粒胞吐作用。FHL3被映射到UNC13D /突变引起的
在染色体17q25Munc13-4，编码Munc13-4 [28 ] [ 29 ]。Pathogenic的非编码突变
UNC13D基因损害基因的转录也被描述[ 30 ] [ 31 ]。Munc13-4是一员
unc13家庭的Ca2 +结合囊泡的启动调节囊泡融合蛋白。Munc13-4定位
细胞毒性颗粒在免疫突触，和Munc13-4缺乏的一个突出特点是有缺陷的
细胞毒性颗粒胞吐作用[ 28]。有趣的是，Munc13-4是小Rab GTPase，RAB27A效应，和
血小板中致密核心颗粒分泌也是必需的[ 32 ]。
fhl4是由编码非典型syntaxin 11，基因突变导致STX11、位于染色体
6q24 [ 33 ]。突触融合蛋白11（STX11）是Syntaxin亚科[ 34 ] SNARE家族的成员，介导
真核生物中的囊泡融合。不像其他的syntaxins，然而，它没有一个C-末端亲水膜
锚[ 35 ]。虽然已知在造血系统中富集[ 36 ] [ 37 ]，确切的功能
stx11淋巴细胞一直不清楚，直到其为FHL基因的发现。从fhl4患者NK细胞不能
脱颗粒和溶解靶细胞[ 38]。沉默stx11不影响近端信号事件的细胞毒性
淋巴细胞活化，但NK细胞毒性降低，过度表达增加细胞杀伤
[ 39 ]。现在清楚的是，STX11作为目标（T）-介导的细胞毒颗粒陷阱最终融合的步骤
胞吐作用，如下文所述。最近发现在stx11新突变
飞毛腿出现在其N-末端，废除其结合munc18-2 [ 40 ]。后者是致病基因。
fhl5。
fhl5突变影响STXBP2 / Munc18b / munc18-2，位于染色体19p，编码munc18-2，
也被称为突触融合蛋白结合蛋白（STXBP2）[ 41 ] [ 42 ]。CTL和NK细胞有fhl5科目
munc18-2水平降低，受损的细胞毒性颗粒胞吐作用，可以减轻异位表达
对munc18-2 [ 42]。munc18-2是Sec1/Munc18（SM）家庭成员[ 43 ]有明显不同
在调节可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）复杂的角色
调节胞吐前融合44的形成和囊泡启动过程。在这种情况下munc18-2是
可能是调节的功能和活性的含stx11SNARE复合物[ 45 ]。
有几种遗传性疾病，表现为临床症状与症状重叠。
FLH。在这些突出的是CHé使得东综合征（CHS）和Griscelli综合征2型（GS-2）。
CHS是一种常染色体隐性遗传疾病，源于溶酶体转运调节器的突变。
（囊肿）基因[ 46 ]，并患有白化病，血小板疾病，反复感染和噬血细胞
在感染性淋巴组织细胞增生症。GS-2具有部分眼皮肤白化病
和噬血的症状，并由RAB27A[ 47 ]突变引起的，小GTPase是重要的
分泌溶酶体样细胞器的生物合成和动力学。这些相关基因突变
与临床相关的倾向性综合征强烈表明潜在病因
对FLH有细胞毒颗粒胞吐的缺陷，导致受损的CTL和NK细胞的杀伤
功能。
三.细胞毒性分子机制的研究进展
Granule的分泌
FHL突变及其分析鉴定已在特定的认识深化的工具
细胞毒性颗粒分泌的几个方面。Munc13-4，突变RAB27A FHL3，是[ 48 ]效应。
小鼠[ 49 ]和人类RAB27A突变（GS-2）[ 47 ]都表现出受损的溶解颗粒胞吐和噬血细胞
综合征。RAB27A参与专门的溶酶体细胞器生物合成，如
黑素在黑素细胞[ 50 ][ 51 ]，并在胰岛素分泌细胞[ 52]具有重要的运输功能。在
CTLs，RAB27A参与NKs缺乏的小鼠穿孔素和颗粒酶A和B，詹金斯和他的同事们[ 63 ] [ 64 ]表明，这些细胞
过量的细胞因子（如IL-2、TNF、IFNγ）和各种趋化因子与靶细胞的共培养
其中，γ-干扰素对促炎细胞的活化和进一步产生有直接的作用
巨噬细胞分泌白细胞介素-6。野生的活细胞成像分析之间形成免疫突触
和突变的CTL、NK细胞与靶细胞的细胞因子分泌过多透露一个可能的原因
后者是持续的钙离子信号，这是对细胞的破坏脱离他们的不完全脱氧相关
目标，以平均突触时间增加5倍。作者还发现脱离接触信号。
来自濒死的靶细胞本身，这个信号是caspase依赖的。这些研究结果清楚地
表明CTL、NK细胞杀伤的失败和不完全脱氧的目标长期参与产生细胞因子
分泌过多，导致巨噬细胞活化反过来。
值得注意的是，FHL亚型在发病年龄和触发条件的不同。FHL突变严重减少
细胞毒性淋巴细胞功能更可能最终出现全面的噬血细胞综合征
[ 65 ] [ 66 ]。在PRF1或UNC13D无义突变病人总是对症内
他们的两个第一年的生活[66 ]，但在munc18-2及stx11无义突变可能以后发病少
严重的表型。随着stx11缺陷小鼠的挑战与淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒调查
表明与穿孔缺陷的小鼠，进展是不致命的噬血细胞综合征
[ 67 ]，显然是由于抗原特异性T细胞耗竭所致。FLH基因亚效等位基因突变也
与成年晚期疾病的表现有关[68 ] [ 69 ]。因此尽管相当简化
概念的hyperinflammation造成失败的杀伤靶细胞为噬血细胞进展的基础
淋巴组织细胞增生症，严重程度和发病的影响显然是和其他复杂的因素。
5。后记
在这个简短的回顾，最近在FHL突变研究我们进一步裂解的基本理解
颗粒胞吐作用，以及如何突变的CTL、NK细胞可以成为一个来源的细胞因子在生产时
他们参与，但不能杀死患病细胞，进行了讨论。这是一个罕见遗传分析的例子。
疾病综合征有助于我们了解细胞的基本生物学过程。此外，信息
得到的是关键如果我们想进一步了解噬血细胞综合征的病因是
病毒感染、造血系统疾病、肿瘤等合并症患者出现综合征[ 70 ]【71】，
自身免疫[ 72 ]，或表现在不太明显的情况下，如神经系统表现。
症状[ 73 ]。知道FLH的基本细胞生物学也有助于有效的干预措施的设计。
