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【摘要】 目的 通过对氨甲喋呤(MTX) 治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度研究,探讨MTX血药浓度与毒副作用等方面的关系,以及血药浓度监测的临床意义。方法 采用荧光偏振免疫法测定53例患儿血清中MTX的血药浓度，分析血药浓度与不良反应发生的关系。结果 24 h MTX血药浓度>40 μmol/L者黏膜损害发生率为79.2%(19/24), 16～40 μmol/L黏膜损害发生率为15.1%(8/53)，而24 h MTX浓度>40 μmol/L者肝功能损害发生率为75.0%( 18/24), 16～40 μmol/L肝功能损害发生率为17. 0% (9/53)，差异有显著性（P<0.05）。其他常见的不良反应有胃肠道反应、发热、骨髓轻度抑制、局部皮疹等。结论 监测MTX血药浓度，有利于提高其治疗的安全有效性。
【关键词】 氨甲喋呤(MTX) 儿童;急性淋巴细胞白血病 血药浓度 不良反应
小儿白血病是小儿发病率最高的恶性肿瘤,最常见的类型为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),占所有小儿急性白血病的80%。目前大剂量氨甲喋呤（highdose methotrexate，HDMTX) 成为儿童髓外白血病防治的重要手段［1］，但MTX具有潜在的细胞毒性，且剂量越大，出现不良反应的机会越大，严重时可致死［2］。本文对2006年6月～2007年12月在我院确诊并采用血药浓度监测下HDMTX治疗的儿童急性淋巴细胞白血病患儿53例（共101例次）进行分析。
1 材料与方法
1.1 一般资料
53例为2006年6月至2007年12月我院治疗的ALL患儿，其中男38例，女15例，男:女为2.5∶1，年龄1～14岁，中位年龄为7岁，高危15例，中危20例，标危18例，其诊断符合急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第二次修订草案) ［3］。总累计接受101例次HDMTX治疗。其中1～2 g/m2 68例次，2.5～4.5 g/m2 12例次， 5 g/m2 21例次。
1.2 MTX给药方法
均采用HDMTX 化疗方案［4,5］,于巩固治疗休息1～3周后,视血象恢复情况,待中性粒细胞(ANC)计数>1.5×109/L,白细胞计数(WBC)≥3×109/L,肝、肾功能无异常时尽早开始。以MTX总量的1/5量作为冲击量在30 min内快速静脉滴入,余量溶于1 500 mL 10%葡萄糖注射液23.5 h内均匀静滴。冲击量MTX滴入2 h内,行三联鞘注1次(阿糖胞苷1 mg·kg-1、地塞米松2～5 mg、MTX10～12. 5 mg) 。开始滴入MTX第25 h后用四氢叶酸钙（CF）解救,根据血药浓度监测结果决定最终救援次数。如监测中MTX血药浓度过高(24 h>40 μmol/L或48 h>1 μmol/L, 72 h>0.2 μmol/L),则追加四氢叶酸钙（CF）,并继续监测MTX血药浓度,当血药浓度小于0.10 μmol/L时结束救援。水化碱化: HDMTX当天和后3 天水化, 3 000～5 000 mL/(m2·d), 不包括口服量。前3 天口服碳酸氢钠片,化疗当日静脉滴注5%碳酸氢钠3～5 mL/( kg·d),多以10%葡萄糖注射液适量稀释后连续静脉滴注3 d，视患儿口服量多少适当延长水化碱化时间。
1.3 MTX血药浓度测定
1.3.1 仪器与试剂 快速血药浓度检测仪(TDx)(美国雅培公司)；高速台式离心机(美国雅培公司)；电热恒温干燥箱(上海跃进医疗器械厂)；MTX单克隆试剂盒、MTX质控盒和MTX标准曲线试剂盒（美国雅培公司）。
1.3.2 测定方法 采用荧光偏振免疫分析方法测定血药浓度。于MTX开始滴注后24 h、48 h、72 h、96 h取静脉血（血标本应当避光）测定，离心血清，取80 μL未经稀释的样品置于TDx机中的第一个样品杯，根据需要选择不同的仪器自动稀释方案操作，测定结果。
1.4 统计学方法
采用χ2检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 MTX血清浓度
24 h血清MTX浓度＜16 μmol/L 29例次，MTX浓度在16～40 μmol/L的患儿53例次，40～60 μmol/L 12例次，＞60 μmol/L 12例次。48 h血清MTX浓度＜1 μmol/L 88例次， MTX浓度＞1 μmol/L 12例次。72 h血清MTX浓度<0.2 μmol/L 47例次，＞0.2 μmol/L 14例次。96 h血清MTX浓度<0.05 μmol/L 1例次，＞0.05 μmol/L 9例次。
表1 HDMTX不良反应发生情况（略）
Table 1 The adverse drug reactions of highdose methotrexate (HDMTX) chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia
2.2 不良反应
HDMTX常见的不良反应有胃肠道反应、转氨酶一过性升高、 口腔黏膜溃疡、 发热、 骨髓轻度抑制、 局部皮疹。肝功能损害主要表现为谷丙转氨酶增高，通过保肝等处理，大多在1～2周恢复正常。另外，发热、皮疹、胃肠道反应、口腔溃疡经对症治疗在3～5 d內消失。
2.3 MTX血药浓度与不良反应关系
24 h MTX血药浓度>40 μmol/L，黏膜损害发生率为79.2%(19/24), 16～40 μmol/L黏膜损害发生率为15.1%(8/53)。而24 h MTX浓度>40 μmol/L肝功能损害发生率为75.0%( 18/24), 16～40 μmol/L肝功能损害发生率为17.0% (9/53)，与化疗之前的护肝措施和水化有关。
表2 24 h MTX血药浓度毒副作用发生率比较（略）
Table 2 The adverse drug reaction rate with 24 h plasma concentration of highdose methotrexate
与16～40 μmol/L组比较: *P<0.05(χ2检验)
3 讨论
MTX治疗ALL的机制是MTX竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使DNA合成障碍,从而抑制白血病细胞的增殖,但同时对体内增殖迅速的组织如黏膜、骨髓等同样可以造成损伤,导致一系列的临床症状。由于常规使用了司琼类药物做预防，只有40.6 %出现消化道症状,主要表现为恶心和呕吐,但无1例影响到病人的化疗。口腔溃疡发生率为26.7 %,其疼痛可以影响到病人的进食,应用漱口液等进行口腔清洁及护理,预防继发感染。所有口腔溃疡均在1 周内愈合,没有发生继发感染。本研究55.5%用药后1 周白细胞降至4. 0 ×109/L 以下, 其中11例白细胞计数小于1. 0 ×109/L,无严重感染发生,10例应用粒细胞集落刺激因子制剂等升白药物。本组病例31.7 %ALT升高,最高达415 u/L,未发现患儿有黄疸、肝肿大等临床表现,给予相应的保肝护肝治疗,2 周后ALT恢复正常。本研究分别有5%有心脏症状3%有肾毒性症状，经过对症处理，2周后恢复正常。
文献［6,7］报道,只有当MTX血药浓度达到有细胞毒性时,才能对肿瘤细胞有抑制作用,因为MTX饱和了二氢叶酸还原酶的所有结合点后才能最大程度地抑制DNA的合成。在HDMTX 治疗过程中,血浆MTX浓度高于16 μmol/ L的ALL患儿,其治疗失败的危险性降低。MTX不良反应的发生率取决于HDMTX 血药浓度的高低和持续时间的长短。本研究中，24 h血清MTX浓度＞60 μmol/L 13例次， 48 h MTX浓度＞1 μmol/L 12例次，72 h血清MTX浓度＞0.2 μmol/L 14例次，96 h血清MTX浓度＞0.05 μmol/L 9例次，不良反应的发生率均明显增高。因此,在应用HDMTXCF 治疗ALL 患儿时,应根据血药浓度监测及时调整用量,实施合理的个体化治疗方案。
【参考文献】
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